王贵学团队通过对单细胞测序数据库进行挖掘，并构建内皮特异性敲除小鼠，首次发现脂质代谢酶Tecr参与调控血脑屏障的成熟和稳态，证明了内皮脂质代谢对血管功能的重要性，并为中枢神经系统药物设计提供了新的思路。这一成果以题为“trans-2-Enoyl-CoA Reductase Tecr-Driven Lipid Metabolism in Endothelial Cells Protects against Transcytosis to Maintain Blood-Brain Barrier Homeostasis”发表在Research上。
Citation: Jinxuan Wang, Jianxiong Xu, Guangchao Zang, Tao Zhang, Qi Wu, Hongping Zhang, Yidan Chen, Yi Wang, Weixi Qin, Shuang Zhao, Erdai Qin, Juhui Qiu, Xiaojuan Zhang, Lin Wen, Yeqi Wang, Guixue Wang, "trans-2-Enoyl-CoA Reductase Tecr-Driven Lipid Metabolism in Endothelial Cells Protects against Transcytosis to Maintain Blood-Brain Barrier Homeostasis", Research, vol. 2022, Article ID 9839368, 15 pages, 2022. https://doi.org/10.34133/2022/9839368
研究背景：血脑屏障特有的屏障性质保证了中枢神经系统微环境的稳态，但也阻止了一些神经性药物的递送。因此，通过调节血管通透性来动态控制血脑屏障的“开-关”对神经类药物的递送具有重要的临床意义。最新的研究表明，中枢神经系统内皮细胞独特的膜脂质组成能够通过调控小窝蛋白介导的胞吞作用来调节血脑屏障的通透性。其中，超长链脂肪酸作为链长大于22个碳的脂肪酸是细胞代谢、信号转导和细胞膜的重要组成部分，具有广泛的生理功能，特别是与血管通透性、炎症和神经认知功能相关。因此，了解内皮细胞超长链脂肪酸的代谢过程和生理功能对研究血脑屏障的调控机制具有重要意义。
研究进展：
王贵学团队通过对小鼠不同发育时期视神经系统进行单细胞测序数据库分析，首次发现脂肪酸代谢酶Tecr在脑部内皮细胞发育过程中具有显著性变化（图1）。
图1 Tecr在小鼠P5-P21时期的视神经外侧膝状体核内皮细胞中的表达显著变化
通过构建Tecr内皮特异性敲除小鼠，发现内皮Tecr缺失直接导致血眼屏障（图2）和血脑屏障（图3）通透性变化，致使血管内物质向实质组织中渗漏。
图2 内皮Tecr缺失导致血眼屏障渗漏
随后的转录组学分析和体内外研究发现，内皮Tecr缺失导致的血管渗漏是由跨细胞-转胞吞途径引起的，与细胞旁路-紧密连接无关（图4）。
通过转录组学分析与脂质组学分析结合体内外验证发现，脂肪酸代谢酶Tecr在内皮细胞中能够调节DHA（二十二碳六烯酸）在膜脂中的含量，进而抑制内皮细胞的转胞吞作用（图5），从而维持血管屏障的低转胞吞率。
图5 敲降内皮Tecr导致脂质双键含量减少
展望未来：该研究首次揭示了脂肪酸代谢酶Tecr对血管屏障功能的调控及其可能的作用机制，对深入研究血脑屏障功能障碍相关疾病的治疗靶点以及中枢神经系统药物的靶向递送提供了重要的参考和理论依据。脂肪酸代谢酶Tecr可能作为药物设计靶点以实现对血脑屏障通透性的动态调节。
